Translationella studier av betaceller – ersättande behandling vid typ 1-diabetes
Senast uppdaterad: 2024-04-17
Hur kom det sig att du valde att börja forska kring typ 1-diabetes?
Som så mycket annat i livet var det mest en tillfällighet. När jag började leta sommarjobb för min första sommar efter det att jag börjat plugga på läkarlinjen i Uppsala,så hittade jag en annons på en anslagstavla där den institution som höll i undervisningen under den första terminen erbjöd stipendier för att pröva på forskning hos dem. Det tyckte jag lät jättespännande och jag tilldelades ett projekt att studera effekten av nervsignaler för de Langerhanska öarnas genomblödning och funktion. Den första sommaren följdes av flera vid institutionen och efter läkarexamen blev jag doktorand där. I min avhandling kom jag att inrikta mig på att experimentellt studera hur öarnas genomblödning och blodkärlssystem påverkas vid typ 1-diabetesutveckling och efter transplantation av Langerhanska öar.
Handlar forskningen om att förebygga, lindra eller bota?
Efter min doktorandtid har jag fortsatt min kliniska utbildning parallellt med fortsatt forskning och jag arbetar idag som överläkare vid diabetesmottagningen i Uppsala. I mitt arbete träffar jag nästan enbart patienter med typ 1-diabetes och har därför under åren blivit alltmer fokuserad på att hitta nya behandlingsstrategier för typ 1-diabetes, syftande till att såväl förebygga såväl som bota sjukdomen. Jag kombinerar idag experimentell och klinisk forskning och fokuserar på gränslandet, att kunna föra lovande koncept i experimentella studier till första kliniska prövningar och förhoppningsvis på så sätt kunna implementera nya effektiva behandlingar i vården.
Per-Ola Carlsson är professor vid Uppsala universitet.
Vi har bland annat under de senaste åren gjort kliniska prövningar där vi använder en sorts bindvävsförstadiecell, mesenkymala stamceller, som visats ha kraftiga effekter på immunsystemet, i syfte att stoppa upp immunangreppet vid debut av typ 1-diabetes. Dessa studier pågår och skulle de vara lyckosamma kommer vi också att pröva om vi kan förebygga diabetesutveckling hos de individer som har tecken på immunangrepp i form av antikroppar mot de insulinproducerande cellerna,men ännu inte utvecklat sjukdomen.
I en annan klinisk prövning har vi testat att inkapsla Langerhanska öar och transplantera till patienter med typ 1-diabetes utan samtidiga immundämpande läkemedel som normalt krävs för att undvika avstötning. Detta projekt visade att de insulinproducerande cellerna kunde överleva i kapseln, men att de hade dålig sockeravkänning och fördröjd utsöndring av insulin till blodet eftersom de var avskärmade från blodcirkulationen. Företaget som utvecklar kapseln arbetar nu med att förbättra kapseln, så att dessa svagheter kan överbryggas inför en ny klinisk prövning.
Det projektet som är finansierat av Barndiabetesfonden är ett experimentellt projekt där vi arbetar med att ta fram insulinproducerande celler från stamceller, vilka skulle kunna användas för att ersätta de insulinproducerande betaceller som förstörts hos individer med typ 1-diabetes och på så sätt skapa möjlighet att bota sjukdomen. En förutsättning för framtida klinisk användning är dock visad säkerhet och effektivitet av cellerna i experimentella studier. I vårt forskningsprojekt behandlar vi frågan kring hur celltransplantaten bäst ska utformas, inkluderande också om resultaten kan förbättras med stödjande celler, och var i kroppen de ska sättas in. Hittills har inga av de organ som övervägts eller testats vid klinisk transplantation av Langerhanska öar prövats i experimentella studier av andra forskargrupper.
Vi har under 2019 etablerat en produktion av insulinproducerande celler från stamceller för första gången i Sverige. Vi gör jämförande studier av stamcellsframtagna insulinproducerande celler transplanterade till olika organ för att fastställa hur vi ska gå vidare i klinisk prövning. Våra studier inriktas på insulinproducerande celler framtagna från inducerade pluripotenta stamceller, det vill säga kroppsegna celler som omprogrammerats. Genom hudbiopsier fås bindvävsceller som på detta sätt blir till insulinproducerande celler. Detta förfarande möjliggör användandet av patientens egna celler för att skapa insulinproducerande celler. Upplägget gör att immunnedsättande läkemedel kanske helt kan undvikas vid transplantation, vilket innebär stora fördelar för behandlade patienter. Vi använder biomaterialtekniker för att bekläda de stamcellsframtagna insulinproducerande ö-strukturerna med stödjestamceller för att underlätta de insulinproducerande cellernas överlevnad och funktion.
Vad betyder forskningsanslaget för dig?
Vi har sedan tidigare en unik kompetens i experimentella studier av transplanterade Langerhanska öar, vilken vi kan dra stor nytta av när vi nu istället övergått till insulinproducerande celler framtagna från stamceller. Vi kan också göra direkta jämförande studier med experimentellt transplanterade Langerhanska öar. Med forskningsstödet ser vi en fantastisk chans att kunna göra den nödvändiga karakteriseringen av stamcellsframtagna insulinproducerande celler experimentellt, för att sedan kunna gå vidare med en första klinisk prövning. Den stora fördelen de stamcellsframtagna insulinproducerande cellerna ger är att enorma mängder celler kan framställas, i motsats till den begränsning vi har med klinisk transplantation av Langerhanska öar framtagna från avlidna organdonatorer. Genom möjlighet att ta fram celler från varje enskild individ med typ 1-diabetes skulle man också kunna kringgå den problematik vi har idag där de patienter som transplanteras med Langerhanska öar måste ha immundämpande behandling resten av livet för att förhindra avstötning av den insatta vävnaden. Celler som kommer från individen själv stöts inte bort, i motsats till celler framtagna från en annan individ, vilket gör att immundämpande läkemedel för att förhindra avstötning inte nödvändigtvis behöver ges. Immundämpande läkemedel ökar risk för infektioner, njursvikt, såväl som cancer, vilket gör att enbart de patienter med mycket besvärlig typ 1-diabetes idag är aktuella för transplantation med Langerhanska öar. Användande av insulinproducerande celler från stamceller ger potential att erbjuda alla patienter med typ 1-diabetes en botande behandling.
Vad har du för framtidstro kring forskningen för typ 1-diabetes?
Det är nu närmast 100 år sedan en ny behandling för typ 1-diabetes, insulintillförsel, utvecklades. Insulinbehandlingen har förbättrats kraftigt under årens lopp med nya insulinberedningar, som antingen ger en väldigt snabb effekt på blodsockret, eller en fördröjd effekt verkande under ett helt dygn. De sista 20–30 åren har också utmärkts av en teknikutveckling med bättre insulinpumpar, insulinpennor och framförallt en förbättrad möjlighet att övervaka blodsockerläget med kontinuerlig sockermätning i underhudsfett.
Däremot har vi misslyckats med att ta fram förebyggande eller botande terapier för typ 1-diabetes. Detta bedömer jag speglar sjukdomens komplexitet, där det egna immunsystemet angriper kroppsegna celler via en rad olika mekanismer. Försök har gjorts att dämpa immunsystemet, men det har då varit förknippat med mycket biverkningar och/eller ofullständig effekt av behandlingen. En annan problematik är att immunangreppet vanligen varit oupptäckt, då det är symtomlöst, fram till det att uppemot 80 % av de insulinproducerande cellerna förstörts och blodsockret börjar stiga.
Vi bör därför eftersträva att hitta behandlingar som är immunmodulerande, dvs förändrar immunsystemet utan att nödvändigtvis generellt dämpa det, och utan större biverkningar, samtidigt som vi kombinerar med stora screeningprogram för att hitta tecken på immunangrepp i ett tidigt stadium och före manifest sjukdomsutveckling. Immunmodulerande cellterapier kan här vara en möjlighet.
För de som hunnit utveckla sjukdom är det nödvändigt att återställa den insulinproducerande beta-cellsmassan och då behöver vi finna regenerativa terapier av kvarvarande celler eller ersätta dem med nya. I det senare fallet är det logiskt att använda den typen av celler vi arbetar med i det av Barndiabetesfonden stödda projektet, nämligen celler som tas från individen själv, görs om till inducerade pluripotenta stamceller och sedan till nya insulinproducerande celler. Kan säkerhet och effektivitet visas i experimentella och första kliniska studier utgör de ett potentiellt alternativ för behandling av majoriteten av patienter med typ 1-diabetes.
Var med och bota typ 1-diabetes
Hjälp oss ge forskarna rätt förutsättningar att besegra typ 1-diabetes. Skanna QR-koden eller swisha valfritt belopp till 900 05 97 och märk din gåva "Forskning23" eller klicka på knappen för att ge din gåva.
Vill du läsa mer om forskningsprojekten som Barndiabetesfonden stödjer?
Klicka här för att läsa mer årets forskningsprojekt.
Hjälpte denna artikel dig?
Det här är en artikel från Sticket 2020-nr 3.
Vill du få hem tidningen Sticket till din brevlåda? Bli medlem genom att fylla i formuläret nedan.